Molekulare Tumorbiologie

Aktuelle Forschungsschwerpunkte

• Akute Leukämien (Leukämieinitiierung, Apoptoseresistenz und Überwindung der Differenzierungsblockade)
• Therapieresistenzmechanismen solider Tumore, Invasion und Migration (Metastasierung)

Untersuchungen der Signalwege des Tumorsuppressors TP53 stehen im Zentrum unserer Forschung. Speziell die Familie der Apoptose Stimulierenden Proteine von TP53 (ASPP) ist dabei für uns von besonderem Interesse: Die beiden pro-apoptotischen Familienmitglieder ASPP1 und ASPP2 sowie das inhibitorische iASPP interagieren direkt mit TP53 und entscheiden damit ob eine Zelle den programmierten Zelltod einleitet oder nicht. Diese Achse ist für die physiologische Überwachung der Zellintegrität wesentlich – und genau dieser Mechanismus ist bei viele Tumoren gestört, was die Onkogenese begünstigt bzw. beschleunigt. Auch ist eine intakte TP53/ASPP Interaktion wesentlich für die Apoptoseeinleitung nach antineoplastischer Therapie.

Wir konnten entsprechend bereits zeigen, dass über die Bestimmung der Expression dieser Proteine wichtige Rückschlüsse auf den Krankheitsverlauf von Tumorpatienten gezogen werden kann: hier verfolgen wir als Ziel die Etablierung von ASPP als prädiktiver/prognostischer Parameter. Weiter untersuchen wir Möglichkeiten um ASPP in Zukunft auch als direktes Zielprotein für eine individualisierte, molekular-basierte Therapie zugänglich zu machen.  

Einen besonderen Fokus legen wir in zukünftigen Arbeiten auch auf eine von uns neu identifizierten Proteinvariante: ASPPkappa(k) wird vorzugsweise in Tumorzellen gefunden und führt dort zu schnellerem Wachstum und aggressiverem Verhalten, z.B. im Hinblick auf die Migration und Therapiesensitivität der Zellen.

Rolle der neu identifizierten, hochprävalenten, tumorigenen Splicevariante des Apoptose-Stimulierenden Proteins von p53-2 (ASPP2) für die Tumorentstehung und Therapie. 

Das Apoptose stimulierende Protein von p53-2 (ASPP2) ist ein unabhängiger, haploinsuffizienter Tumorsuppressor und induziert nach Zellschädigung unter physiologischen Bedingungen Apoptose durch Bindung an Tp53. Dysregulierung von ASPP2 ist assoziiert mit Tumorentstehung und Therapieversagen.

Wir beschreiben hier eine C-terminal trunkierte, translatierende Splicevaiante (ASPP2k), der die wichtige Tp53 Bindungsstelle fehlt. Diese findet sich in hoher Inzidenz bei akuten Leukämien. Neben erhöhter Therapieresistenz, weisen unsere Daten auch auf eine direkte Rolle bei der Onkogenese hin.

Ziel des Vorhabens:

Die funktionelle Charakterisierung von ASPP2k ist Gegenstand unserer aktuellen Arbeiten. Ziel ist dabei ASPP2k als diagnostisch-progonostischen Marker zu etablieren, den Resistenzmechanismus zu verstehen und somit neue zielgerichtete Therapiemöglichkeiten zu identifizieren.

Die Thematik hat großes Potential zur klinischen Nutzung im Rahmen der Risikostratifikation, sowie für individualisierte, definierte Therapieentscheidungen bei akuten Leukämien. Um diese Ziele zu erreichen, entwickeln wir ua. einen Screeningarray für die Klinik und spezifische Nanopartikel zur Unterdrückung von ASPP2k. Da wir ASPP2k auch bei anderen hämatologischen und soliden Neoplasien nachweisen konnten, bietet sich zudem ein hohes translatorisches Potential auf andere Tumorentitäten.

Das Kantonsspital St. Gallen bietet hierfür ein ideales, interdisziplinäres Umfeld. In unserem neuen Labor in St. Gallen untersuchen wir in enger Zusammenarbeit mit den Klinikern, die ASPP Proteine in soliden Tumoren wie unter Anderem Mamma Carcinomen, Colon Carcinomen und Hirntumoren. Neben grundlegenen Erkenntnissen steht dabei die Erforschung neuer therapeutischer Ansätze im Vordergrund.

Die Inaktivierung des Tp53 Signalweges ist ein universelles Phänomen bei humanen Tumorerkrankungen. Tp53 ist dabei das am häufigsten mutierte Gen und mehr als 50% aller humanen Tumore weisen inaktivierende Tp53 Mutationen auf. Interessanterweise sind bei de novo akuten Leukämien Tp53 Mutationen oder Mutationen auf dem langen Arm des Chromosom 17 (Lokus von p53) eher selten. Deshalb vermuten wir hier eine entscheidende Rolle der ASPP Proteine insbesondere bei der Tumorentstehung. Wir wissen bereits, dass ASPP2 eine entscheidende Rolle in der frühen Embryo- und Hämatopoese innehat. Darüber hinaus haben wir ASPP2 als haploinsuffizienten Tumorsuppressor im p53-Wildtyp Hintergrund identifizieren können. Für eine Sub-gruppe von akuten Leukämien konnten wir darüber hinaus eine verminderte Expression, bzw. einen Verlust der ASPP2 Expression nachweisen.

Ziel des Vorhabens: 

Das aktuelle Verständnis der Leukämieentstehung geht von einer schrittweisen Akquirierung von somatischen Mutationen aus, die die maligne klonale Entartung von Progenitor/Stammzellen vorantreiben. Dies beeinträchtigt zunehmend die Ausdifferenzierung und Kontrolle der zellulären Proliferation der entsprechenden Zellen.

Unsere bisherigen Arbeiten weisen darauf hin, dass gestörte dynamische Mechanismen, welche die Expression von Proteinen der Zellstressantwort regulieren, den tatsächlichen Mutationen vorangehen und diese erleichtern.

Wir vermuten, dass die verminderte Expression von ASPP2 zur Re-Aktivierung embryonaler Signalwege führt und sowohl die zelluläre Proliferation als auch ASPP2/Tp53 gesteuerte zelluläre Rescuemechanismen stört, welches letzten Endes zur Akquirierung von leukämischen Drivermutationen führt und somit einen initiierenden Faktor der Leukämieentstehung darstellt.

Dieses Projekt hat zum Ziel nachzuweisen, dass Verlust der ASPP2 Expression eine entscheidende Rolle als Drivermechanismus an der Mutationsentstehung hat. Somit möchten wir relevante Fragen der Leukämieentstehung beantworten, welche unmittelbaren Einfluss auf die Klinik haben.

Unsere enge Anbindung an die Klinik bietet immer wieder Schnittpunkte für Bench-To-Bed Projekte: Neben der Charakterisierung mehrerer „small molecules“ für den gezielten Einsatz in spezifischen Leukämiesubentitäten (Grundlage bereits einer klinischen Studie), konnten wir die O-Glc-N-Acetylierung als einen bei Leukämien wichtigen biochemischen Signalmechanismus identifizieren. Diese steht dabei in Konkurrenz zur Proteinphosphorylierung – welche für die Signaltransduktion in der Onkogenese essentiell ist. Der antileukämische Effekt basiert bei der O-Glc-N-Acetylierung interessanterweise nicht primär auf Apoptose - sondern besteht in der Überwindung des Zelldifferenzierungsblocks.

Dieser Ansatz eröffnet ein völlig neues Feld für weitere Forschungsarbeiten – auf dem Gebiet der Leukämien aber auch translational bei soliden Tumoren.

In diesem Projekt untersuchen wir die antileukämische Wirksamkeit der mit unseren Kooperationspartnern neu synthetisierten und kontinuierlich weiter entwickelten PPAP Derivate.