Myelom- und Proteasenbiologie

Gerade maligne Zellen produzieren aufgrund ihres schnellen und aggressiven Wachstums und ihrer genetischen Instabilität viele Proteine (Eiweisse), die defekt sind und deshalb von der Zelle abgebaut werden müssen. Krebszellen brauchen also dringend ein gut funktionierendes «Protein-Müll-Management», wenn die grossen Mengen defekter produzierter Eiweisse das Wachstum und das Überleben der Zelle nicht gefährden sollen. Umgekehrt reagieren manche Krebszellen daher viel empfindlicher als normale Zellen, wenn man den Abbau solcher defekter Eiweisse blockiert. Daher versucht die Arbeitsgruppe die verschiedenen Abbauwege von Proteinen in gesunden und kranken menschlichen Zellen zu verstehen, um dann durch Beeinflussung von Schlüsselenzymen Wege zu finden, wie bösartige Zellen selektiv eliminiert werden können. Dabei steht uns eine besondere Methode zu Verfügung (aktivitätsspezifische active site-directed probes, ABP), die es erlaubt mittels chemischer massgeschneiderter Werkzeuge einzelne dieser Protein-abbauenden Enzyme (Proteasen) zu identifizieren, zu isolieren, und ihre Aktivität direkt zu quantifizieren und, wenn erforderlich, zu blockieren. Diese chemischen Werkzeuge sind nicht kommerziell erhältlich und werden von der Arbeitsgruppe nun schon seit über 10 Jahren in Kollaboration mit dem Institut für Bioorganische Chemie der Universität Leiden/NL entwickelt, hergestellt, eingesetzt und weiterentwickelt.

Die oben erwähnten Werkzeuge zur Analyse von Proteasenaktivitäten (activity-based chemical probes, ABP) eignen sich ausgezeichnet, um direkt die molekularen Wirkungen von Medikamenten zu untersuchen, welche im Körper von Patienten die Wirkungen von Proteasen beeinflussen können. Dies sind nur zum Teil Medikamente, die auch tatsächlich das Ziel haben, eine Wirkung auf das Proteasensystem des Menschen auszuüben. Daneben gehören dazu auch Medikamente, die eine bisher unbekannte Wirkung auf das Proteasensystem von Patienten haben, bzw. solche, von denen man bisher nicht wusste, dass sie neben ihrer bekannten Wirkung auch noch eine (zusätzliche) Wirkung auf das Proteasensystem des Menschen haben. Solche bisher unbekannten Wirkungen von Medikamenten auf das Proteasensystem zu identifizieren kann einerseits dabei helfen, bisher unerklärte Nebenwirkungen von Medikamenten besser zu verstehen. Andererseits können solche «off target-Aktivitäten» auch gezielt dazu eingesetzt werden, für solche Medikamente neue Verwendungen auf der Basis dieser off-target-Aktivität auf das Proteasensystem zu finden. So konnte die Gruppe kürzlich zeigen, dass das HIV-Medikament Nelfinavir neben seiner antiviralen Wirkung das Proteasensystem des Menschen, und speziell dessen wichtigstes Enzym, das Proteasom, inhibiert. Diese bisher unbekannte Aktivität von Nelfinavir wird zurzeit in mehreren nationalen klinischen Studien in Zusammenarbeit mit der SAKK (Schweizer Arbeitsgemeinschaft für klinische Krebsforschung) bei Patienten mit hämatologischen Krebsformen (Leukämie, Lymphom, Myelom) untersucht.    

Wie gegen jede Form der Therapie, so können Krebszellen auch gegen Proteasominhibitoren eine Resistenz entwickeln, so dass diese Medikamente dann unwirksam werden. Das Labor hat als erste Gruppe Proteasom-Inhibitor-resistente humane Myelomzellinien etabliert und untersucht. Im Mittelpunkt dieser Arbeiten stehen das molekulare Verständnis der Schritte, die zu einer Resistenz gegen Proteasominhibitoren führen, sowie das Entwickeln von Strategien, wie solche Resistenzen in Zukunft bei der Behandlung von Patienten überwunden oder verhindert werden können.

Dieses Projekt zielt darauf ab, die in vitro gewonnenen Daten anhand von umfassenden Patientendaten zu validieren. Zudem wollen Veränderungen bei malignen Plasmazellen der Myelompatienten untersucht werden, die nach
einer Behandlung mit Proteasominhibitoren auftreten.

In diesem Projekt werden in Zellen von erwachsenen und pädiatrischen Leukämiepatienten mit neuen, selektiven Immunproteasominhibitoren behandelt und die Wirkung auf zellulärer Ebene wird mit zugelassenen Proteasominhibitoren verglichen. Die Untersuchungen sollen klären, ob die Aktivität der Immunoproteasomen als neuartiger prädiktiver Marker für eine auf Proteasominhibitoren basierende Therapie bei Leukämiepatienten geeignet ist.

Das Hauptziel dieses Projekts ist die präklinische Untersuchung von neuen Wirkstoffen der Firma SERVIER als Vorbereitung für eine klinische Studie beim multiplem Myelom.